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重磅！全球首個(gè)新冠滅活疫苗Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)正式發(fā)表

發(fā)布時(shí)間：2021-05-27

5月26日，國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,JAMA，IF45.54）刊登了國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物發(fā)表的《兩種新型冠狀病毒滅活疫苗對(duì)成人COVID-19感染的保護(hù)效力評(píng)價(jià)》（“Effectof2InactivatedSARS-CoV-2VaccinesonSymptomaticCOVID-19InfectioninAdults”）。報(bào)告依據(jù)中國(guó)生物新冠滅活疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)分析了中國(guó)生物所屬北京生物制品研究所（BIBP）、武漢生物制品研究所（WIBP）新冠滅活疫苗的有效性、安全性等Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

這是全球首個(gè)正式發(fā)表的新冠滅活疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這也是中國(guó)新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果的首次發(fā)表。

報(bào)告由國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物、國(guó)家聯(lián)合疫苗工程技術(shù)研究中心、武漢生物制品研究所、北京生物制品研究所、阿聯(lián)酋阿布扎比衛(wèi)生服務(wù)公司(SEHA)謝赫·哈利法醫(yī)療城、巴林王國(guó)軍事醫(yī)院、阿聯(lián)酋衛(wèi)生和預(yù)防部、約旦安曼哈姆扎王子醫(yī)院、埃及衛(wèi)生部、河南省疾病預(yù)防控制中心、北京科特統(tǒng)計(jì)咨詢(xún)有限公司、華中科技大學(xué)、G42等多家機(jī)構(gòu)和單位合作完成。報(bào)告于2021年3月17日提交至《JAMA》進(jìn)行編審。

▲《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation,JAMA)，自1883年7月14日在美國(guó)芝加哥市創(chuàng)刊，迄今已有138年連續(xù)出版的歷史，它是國(guó)際知名的醫(yī)學(xué)雜志之一。JAMA的辦刊宗旨是促進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)、醫(yī)學(xué)技術(shù)及公共衛(wèi)生事業(yè)的改善。

重點(diǎn)摘要

本項(xiàng)研究結(jié)果針對(duì)中國(guó)生物兩款新冠滅活疫苗隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)開(kāi)展的中期分析。自2020年7月16日起，40411名受試者入組并隨機(jī)分為三組，分別為鋁佐劑組、新冠疫苗WIV04組和新冠疫苗HB02組。受試者在第0天和第21天接受兩次肌肉注射。自第二劑接種后14天，累計(jì)確診142例有效病例（鋁佐劑組95例，WIV04組26例，HB02組21例），兩種疫苗組有效率分別為72.8%和78.1%（均P<.001)。鋁佐劑組出現(xiàn)2例重癥病例，兩個(gè)疫苗組均未出現(xiàn)重癥病例。接種后7天總不良反應(yīng)發(fā)生率在鋁佐劑組為46.5%，WIV04組為44.2%，HB02組為41.7%。嚴(yán)重不良事件在三組無(wú)顯著性差異。在兩個(gè)疫苗組中血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率均高于99.0%（與基線(xiàn)相比中和抗體滴度至少增加4倍），而在鋁佐劑組中為2.3%。目前，該研究仍在進(jìn)行中，長(zhǎng)期保護(hù)性和安全性仍在評(píng)估中。

研究方法

本研究是采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，由中國(guó)生物所屬北京生物制品研究所（BIBP）和武漢生物制品研究所（WIBP）作為申辦方，由參與的研究者實(shí)施并進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的收集，他們來(lái)自阿布扎比謝赫·哈利法醫(yī)療城、沙迦AlQarain保健中心、巴林Salmanyia醫(yī)院、埃及Vacsera醫(yī)療中心和Katameya醫(yī)療中心、約旦哈姆扎王子醫(yī)院。另外設(shè)立了獨(dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)(DSMB)用于監(jiān)測(cè)安全數(shù)據(jù)并評(píng)估受試者風(fēng)險(xiǎn)。該臨床方案由每個(gè)參與國(guó)的機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)（阿布扎比衛(wèi)生COVID-19研究倫理委員會(huì)、阿聯(lián)酋衛(wèi)生和預(yù)防部研究倫理委員會(huì)、巴林國(guó)家衛(wèi)生管理局獨(dú)立研究倫理委員會(huì)、約旦哈姆扎王子醫(yī)院機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)以及埃及衛(wèi)生和人口部研究和衛(wèi)生發(fā)展局研究倫理委員會(huì)）。所有受試者在入組前均簽署知情同意書(shū)。

受試者為18歲及以上人群、既往沒(méi)有SARS-CoV或新冠病毒或MERS感染史（現(xiàn)場(chǎng)詢(xún)問(wèn)）。每個(gè)受試者隨機(jī)獲取由獨(dú)立統(tǒng)計(jì)學(xué)家生成的研究編號(hào)（每種疫苗/安慰劑都有一個(gè)唯一的編號(hào)），并隨機(jī)分配到僅含氫氧化鋁（鋁）佐劑的安慰劑組或兩種候選疫苗中的任何一組（1：1：1比例）。受試者間隔21天接受兩次肌肉注射。

本項(xiàng)臨床研究的兩款疫苗WIV04和HB02分別由武漢生物制品研究所和北京生物制品研究所研制和生產(chǎn)，所用毒株（WIV04和HB02株）分別分離自武漢市金銀潭醫(yī)院的兩名患者。病毒株在合格的，來(lái)自WHO的Vero細(xì)胞系中進(jìn)行培養(yǎng)增殖，隨后進(jìn)行滅活和純化。所有疫苗和安慰劑均由中國(guó)食品藥品檢定研究院檢定，編盲后的每支疫苗以唯一編碼、外觀相同的單劑量小瓶進(jìn)行使用。

研究中對(duì)受試者進(jìn)行新冠及相關(guān)癥狀的知情告知，并通過(guò)研究者主動(dòng)隨訪(fǎng)（每周打電話(huà)）、與受試者主動(dòng)報(bào)告、哨點(diǎn)醫(yī)院主動(dòng)報(bào)告相結(jié)合的方式進(jìn)行病例監(jiān)測(cè)。如果受試者有以下三種癥狀中的一種或多種癥狀，則被定義為疑似新冠病例：

1）以下癥狀中至少兩種癥狀持續(xù)至少2天：發(fā)熱（腋溫≥37.5°C)、寒顫、咽痛、鼻塞、肌肉痛、乏力、頭痛、惡心或嘔吐、腹瀉；

2）至少一種呼吸系統(tǒng)體征或癥狀（包括咳嗽、呼吸急促）、或新的嗅覺(jué)或味覺(jué)障礙、或呼吸急促；

3）肺炎的臨床或影像學(xué)證據(jù)。

有新冠病毒感染樣癥狀的疑似病例要求立即到指定醫(yī)院進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，包括鼻或鼻咽拭子標(biāo)本實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)和血清標(biāo)本特異性IgG抗體檢測(cè)。如果患者經(jīng)RT-PCR檢測(cè)新冠病毒核酸呈陽(yáng)性，則為實(shí)驗(yàn)室確診病例。隨后，病例提交至終點(diǎn)判定委員會(huì)進(jìn)行病例確認(rèn)并判定病例的嚴(yán)重程度。

研究結(jié)果

本項(xiàng)目對(duì)46270名受試者進(jìn)行了篩選，其中40411名受試者被隨機(jī)分至鋁佐劑組（13471人），WIV04組（13470人），HB02組（13470人）。最終40382名受試者完成了首次注射：鋁佐劑組13458人，WIV04組13459人，HB02組13465人；39223名受試者完成了第二劑注射，每組的受試者分別為13071人、13066人和13086人。

項(xiàng)目中受試者平均年齡為36.1歲，84.4%為男性。25634人（67.1%）來(lái)自阿聯(lián)酋阿布扎比，5135人（13.4%）來(lái)自阿聯(lián)酋沙迦，7437人（19.5%）來(lái)自巴林。各組間的所有特征均無(wú)顯著性差異。

截至2020年12月20日，首劑注射后共出現(xiàn)疑似病例962例。經(jīng)終點(diǎn)判定委員會(huì)審評(píng)后，共獲得255個(gè)確診病例，其中142個(gè)確診病例在監(jiān)測(cè)期內(nèi)（第二次注射14天之后），113個(gè)確診病例在監(jiān)測(cè)期外（首針注射至第35天）。

監(jiān)測(cè)期內(nèi)的142例病例中，95例在鋁佐劑組，26例在WIV04組，21例在HB02組。與鋁佐劑組相比，WIV04組保護(hù)效力為72.8%(95%CI,58.1%-82.4%)，HB02組的保護(hù)效力為78.1%(95%CI,64.8%-86.3%)。

自第二劑注射14天后共檢定出47例無(wú)癥狀病例：鋁佐劑組21例，WIV04組16例，HB02組10例。將這些無(wú)癥狀病例納入主要分析集后，則WIV04疫苗的預(yù)估保護(hù)效力為64.0%（95%CI,48.8%-74.7%）,HB02疫苗的預(yù)估保護(hù)效力為73.5%（95%CI,60.6%-82.2%）。

在首針注射35天之內(nèi)（監(jiān)測(cè)期外），共檢定出113例確診病例：鋁佐劑組43例，WIV04組43例，HB02組27例。結(jié)果顯示，WIV04疫苗接種首針后針對(duì)確診COVID-19病例的保護(hù)效力為50.3%（95%CI,33.6%-62.7%），HB02疫苗為65.5%（95%CI,52.0%-75.1%）。第21天（第二次注射日期）之前，鋁佐劑組與HB02組、WIV04組之間的發(fā)病率相似，第二劑接種后，與鋁佐劑組相比，疫苗組發(fā)病率顯著降低。

在收集的病例中，僅鋁佐劑組出現(xiàn)2例重癥病例，而兩個(gè)疫苗組均未出現(xiàn)重癥病例，因此疫苗組對(duì)新冠肺炎重癥的保護(hù)效力為100%。然而，鑒于重癥病例的數(shù)量較少，結(jié)果還有待進(jìn)一步收集。整個(gè)隨訪(fǎng)期間未出現(xiàn)死亡病例。

在免疫原性研究中，基線(xiàn)時(shí)中和抗體幾何平均滴度（GMTs）在兩個(gè)疫苗組均為2.3，鋁佐劑組為2.4，第二劑接種14天的GMTs在WIV04組中為94.5(95%CI,89.7-99.5)，在HB02組中為156.0(95%CI,149.6-162.7)，鋁佐劑組為2.7(95%CI,2.6-2.8)。WIV04組、HB02組和鋁佐劑組的血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率（4倍增長(zhǎng)）分別為99.3%、100.0%和2.3%。

安全性方面，每劑次接種后7天內(nèi)，WIV04組有5957人(44.2%)、HB02組有5623人(41.7%)、鋁佐劑組有6250人(46.5%)報(bào)告了不良事件。三組報(bào)告的最常見(jiàn)的不良事件是注射部位疼痛(24.3%、19.4%、27.9%)，其次是頭痛(12.9%、13.1%、12.6%)。大多數(shù)不良事件為輕度（1級(jí)或2級(jí))，具有一過(guò)性和自限性，不需要特殊治療。接種后8-28天，非征集不良事件發(fā)生率WIV04組、HB02組和鋁佐劑組分別為16.1%、15.5%和15.4%。

非征集不良事件(與注射相關(guān)或者無(wú)關(guān))，非征集不良事件發(fā)生率WIV04組、HB02組和鋁佐劑組分別為48.3%、46.1%和50.5%。隨訪(fǎng)期間共發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）201起(3級(jí)或以上)，3組發(fā)生率分別為WIV04組0.5%，HB02組0.4%，鋁佐劑組0.6%，三組間無(wú)顯著性差異。

研究結(jié)果顯示，中國(guó)生物兩款新冠滅活疫苗兩針接種后14天，能產(chǎn)生高滴度抗體，形成有效保護(hù)，且全人群中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率達(dá)99%以上。WIV04疫苗組保護(hù)效力為72.8%，HB02疫苗組的保護(hù)效力為78.1%。安全性好，不良反應(yīng)多為注射部位疼痛，程度輕，具有一過(guò)性和自限性。

鳴謝

本項(xiàng)研究特別感謝阿聯(lián)酋、巴林、埃及和約旦為臨床現(xiàn)場(chǎng)工作作出貢獻(xiàn)的所有研究人員；感謝參與臨床試驗(yàn)的所有受試者的利他主義和奉獻(xiàn)精神；感謝數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)的成員包括來(lái)自空軍軍醫(yī)大學(xué)的夏結(jié)來(lái)、復(fù)旦大學(xué)的汪萱怡和首都醫(yī)科大學(xué)的李興旺；感謝中東終點(diǎn)判定委員會(huì)的成員包括巴林衛(wèi)生部的JameelaAlsalman、阿聯(lián)酋阿布扎比衛(wèi)生服務(wù)公司Tawam醫(yī)院的DalaAlMansoori博士和阿聯(lián)酋迪拜衛(wèi)生局的BassamMahboub；感謝中國(guó)終點(diǎn)判定委員會(huì)成員包括北京大學(xué)第一醫(yī)院的王貴強(qiáng)、中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室中心的李金明、中日友好醫(yī)院的曹彬、北京大學(xué)第一醫(yī)院的邱建星和阿聯(lián)酋迪拜衛(wèi)生局的BassamMahboub等各位專(zhuān)家；感謝數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)和終點(diǎn)判定委員會(huì)的所有成員和專(zhuān)家。感謝他們?yōu)榕R床試驗(yàn)作出的巨大貢獻(xiàn)。

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